附件1.脫細(xì)胞基質(zhì)軟組織創(chuàng)面修復(fù)材料產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)申請(qǐng)人）對(duì)脫細(xì)胞基質(zhì)軟組織創(chuàng)面修復(fù)材料產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)提供參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)脫細(xì)胞基質(zhì)軟組織創(chuàng)面修復(fù)材料產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求。申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則以皮膚創(chuàng)面真皮層缺損替代及修復(fù)產(chǎn)品、眼角膜板層植片兩類(lèi)植入類(lèi)創(chuàng)面修復(fù)產(chǎn)品為例，針對(duì)相應(yīng)的軟組織創(chuàng)面缺損的替代和修復(fù)提出具體要求。

本指導(dǎo)原則涉及的產(chǎn)品材料為脫細(xì)胞基質(zhì)，是對(duì)同種異體或異種動(dòng)物的組織，通過(guò)物理、化學(xué)、生物等技術(shù)進(jìn)行脫細(xì)胞處理，去除細(xì)胞成分并基本保留了原細(xì)胞外基質(zhì)的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)特性的生物源性材料。

本指導(dǎo)原則不適用于創(chuàng)面的臨時(shí)覆蓋物或可吸收生物敷料；不適用于口腔及骨科軟組織創(chuàng)面修復(fù)產(chǎn)品，如口腔修復(fù)膜、軟骨修復(fù)產(chǎn)品及肌腱韌帶修復(fù)支架等。其他采用脫細(xì)胞基質(zhì)制成的醫(yī)療器械可參考本指導(dǎo)原則適用部分。

脫細(xì)胞基質(zhì)材料制成的組織工程產(chǎn)品、藥械組合產(chǎn)品中在參考本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，建議符合相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)在滿(mǎn)足現(xiàn)行醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料通用要求的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容。

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品中文名稱(chēng)應(yīng)使用通用名稱(chēng)，應(yīng)采用《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱(chēng)，并符合《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》的要求?？蓞⒖枷嚓P(guān)命名指導(dǎo)原則制定產(chǎn)品核心詞，如“皮膚替代物”“角膜基質(zhì)片”等；可使用不超過(guò)3個(gè)特征詞，說(shuō)明產(chǎn)品來(lái)源/材質(zhì)等，如“異體”/“異種”“真皮基質(zhì)”“脫細(xì)胞基質(zhì)”等。

2.分類(lèi)編碼

依據(jù)《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》，該類(lèi)產(chǎn)品為III類(lèi)，根據(jù)產(chǎn)品描述及預(yù)期用途確定產(chǎn)品分類(lèi)編碼。

3.結(jié)構(gòu)及組成

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成信息宜包含產(chǎn)品的來(lái)源，如同種異體或動(dòng)物具體種屬，明確來(lái)源部位，經(jīng)脫細(xì)胞處理的描述，交聯(lián)/非交聯(lián)信息，形態(tài)及保存狀態(tài)，滅菌及貨架有效期信息等。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品工作機(jī)理

結(jié)合文獻(xiàn)及驗(yàn)證資料描述申報(bào)產(chǎn)品用于軟組織創(chuàng)面替代和修復(fù)的工作原理，作用機(jī)理。如適用，提供降解機(jī)理，預(yù)期降解時(shí)間等信息。

2.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及原材料信息

提供申報(bào)產(chǎn)品的外觀(guān)照片、尺寸、宏觀(guān)及微觀(guān)形態(tài)描述。明確申報(bào)產(chǎn)品原材料來(lái)源，如來(lái)源為動(dòng)物，請(qǐng)明確動(dòng)物種屬、地理來(lái)源、年齡、取材部位、組織類(lèi)型等。如為同種異體來(lái)源，請(qǐng)明確供體的具體情況（供體資質(zhì)評(píng)估、取材部位、組織類(lèi)型）。申請(qǐng)人宜詳細(xì)說(shuō)明取材部位、解剖學(xué)及組織學(xué)結(jié)構(gòu)及組成（包含細(xì)胞種類(lèi)、細(xì)胞外基質(zhì)組成等）并簡(jiǎn)述選擇依據(jù)，分析選擇該原材料用于預(yù)期使用目的的原因和優(yōu)勢(shì)。

簡(jiǎn)述脫細(xì)胞處理的工藝及步驟，過(guò)程中使用的試劑及作用，在已上市同類(lèi)產(chǎn)品中的應(yīng)用情況。脫細(xì)胞工藝的選擇宜根據(jù)原材料結(jié)構(gòu)及組成特征，與預(yù)期植入部位的需求相適應(yīng)，簡(jiǎn)述選擇依據(jù)及過(guò)程。

列表提供申報(bào)產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中使用的添加劑、助劑、交聯(lián)劑信息，明確各物質(zhì)的化學(xué)名稱(chēng)、結(jié)構(gòu)式、作用及機(jī)理，如有商品名或牌號(hào)的應(yīng)進(jìn)一步明確，如為混合物明確比例。

如產(chǎn)品放置于保存液中或濕態(tài)保存，提供保存液各組分的作用、化學(xué)名稱(chēng)、濃度信息。

如采用已上市同類(lèi)產(chǎn)品中未使用的成分，請(qǐng)進(jìn)一步提供選擇依據(jù)，并提供安全性支持資料。

3.器械包裝描述

提供包裝形式描述及照片，初包裝材料化學(xué)名稱(chēng)列表、牌號(hào)（如有）。說(shuō)明產(chǎn)品的包裝與滅菌方式的兼容性。含有保存液或濕態(tài)保存的產(chǎn)品，提供與液體接觸的初包裝材料的安全性評(píng)價(jià)資料。

4.研發(fā)歷程

闡述申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)背景及目的，說(shuō)明該原材料來(lái)源在已上市產(chǎn)品中的應(yīng)用情況。如有參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，提供具體信息以及選擇其作為研發(fā)參考的原因，闡述與同類(lèi)產(chǎn)品及前代產(chǎn)品的異同之處。如該類(lèi)材料從未在國(guó)內(nèi)外已上市產(chǎn)品中應(yīng)用，需進(jìn)一步提交選擇該材料的原因和支持性資料，包含文獻(xiàn)資料及總結(jié)分析。

（三）非臨床資料

1.風(fēng)險(xiǎn)管理資料

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品全生命周期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，包括原材料采集、儲(chǔ)運(yùn)、加工制造、包裝和滅菌、終產(chǎn)品儲(chǔ)運(yùn)、使用等各個(gè)環(huán)節(jié)，提供包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、剩余風(fēng)險(xiǎn)判定、綜合風(fēng)險(xiǎn)判定的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。

動(dòng)物源性來(lái)源產(chǎn)品宜參考YY/T 0771標(biāo)準(zhǔn)、《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2017年修訂版）提供風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告。同種異體來(lái)源的產(chǎn)品宜關(guān)注來(lái)自供體的傳染性致病因子/病毒的風(fēng)險(xiǎn),并進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)控制，如進(jìn)行盡可能全面的信息搜集。宜對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)經(jīng)脫細(xì)胞工藝后的殘留生物分子的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)價(jià)、驗(yàn)證和控制。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

針對(duì)所有醫(yī)療器械及適用于本類(lèi)產(chǎn)品的條款和要求，特別是A13部分“含有生物源材料的醫(yī)療器械”，參照《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》符合性技術(shù)指南判定適用性和提供資料，如有其他證明符合性的方法及客觀(guān)證據(jù)也可提供。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編制。

3.2 產(chǎn)品技術(shù)要求指標(biāo)及檢驗(yàn)方法宜按照適用的標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則，并根據(jù)產(chǎn)品特性、臨床需求、性能研究資料等制定。并闡述所制定性能指標(biāo)的全面及充分性。

3.3考慮制定的通用指標(biāo)包括：

3.3.1產(chǎn)品外觀(guān)、保存液外觀(guān)（如有）；尺寸（長(zhǎng)度、寬度、厚度）及允差；必要時(shí)，制定結(jié)構(gòu)特性指標(biāo)（如孔結(jié)構(gòu)）。

3.3.2 物理性能

片狀/膜狀真皮替代產(chǎn)品宜制定拉伸強(qiáng)度、拉伸伸長(zhǎng)率、縫合強(qiáng)度（如需縫合）、撕裂強(qiáng)度、連接/結(jié)合強(qiáng)度（多層連接產(chǎn)品適用）等、液體滲透性、熱穩(wěn)定性或熱變形溫度（交聯(lián)產(chǎn)品適用）等；

角膜基質(zhì)片產(chǎn)品宜制定拉伸強(qiáng)度、縫合強(qiáng)度（如需縫合）、撕裂強(qiáng)度、、連接/結(jié)合強(qiáng)度（多層連接產(chǎn)品適用）、透光性能、熱穩(wěn)定性或熱變形溫度（交聯(lián)產(chǎn)品適用）等。

3.3.3化學(xué)性能指標(biāo)

根據(jù)產(chǎn)品的來(lái)源、加工工藝的不同制定適宜的化學(xué)性能指標(biāo)，如有害小分子物質(zhì)殘留量（如脫細(xì)胞試劑、交聯(lián)劑、助劑、溶劑、化學(xué)滅菌劑等）、有害大分子物質(zhì)殘留量、重金屬總量、有害微量元素等。

3.3.4 無(wú)菌

3.3.5 保存液相關(guān)性能(如適用)

3.4以上指標(biāo)如不適用請(qǐng)?zhí)峁?shū)面理由。

3.5檢驗(yàn)樣品應(yīng)為終產(chǎn)品，檢驗(yàn)方法宜優(yōu)先采用標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)方法，并模擬產(chǎn)品的臨床使用情況，如經(jīng)復(fù)水處理。

3.6在產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中明確材料組織來(lái)源，脫細(xì)胞工藝類(lèi)型等。如含有保存液或濕態(tài)保存，明確保存液配方、濕態(tài)保存情況、初包裝材料名稱(chēng)。

3.7提供檢驗(yàn)報(bào)告中檢驗(yàn)型號(hào)的典型性聲明，宜根據(jù)不同型號(hào)規(guī)格對(duì)性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的影響逐條分析其典型性，如不同厚度的情況對(duì)性能指標(biāo)的最不利情況可能不同。

4.研究資料

申請(qǐng)人提供產(chǎn)品的性能研究報(bào)告，包含明確的研究目的、試驗(yàn)樣品信息及可代表性分析、試驗(yàn)項(xiàng)目列表及充分性分析，試驗(yàn)方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)，并明確各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果及試驗(yàn)結(jié)論。

4.1化學(xué)和物理性能研究

提供包含產(chǎn)品技術(shù)要求指標(biāo)在內(nèi)的物理、化學(xué)性能研究指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的制定依據(jù)。定量的物理化學(xué)指標(biāo)應(yīng)與申報(bào)產(chǎn)品的驗(yàn)證數(shù)據(jù)具有一致性。制定依據(jù)如參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則、醫(yī)學(xué)共識(shí)、公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)、同類(lèi)產(chǎn)品公開(kāi)信息，宜充分收集并提供；如采用對(duì)比已上市同類(lèi)產(chǎn)品驗(yàn)證數(shù)據(jù)的方式，宜關(guān)注驗(yàn)證方法對(duì)同類(lèi)產(chǎn)品的適宜性，同類(lèi)產(chǎn)品驗(yàn)證樣品數(shù)量的充分性。

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法宜使用標(biāo)準(zhǔn)方法，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方法的，宜提供檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證過(guò)程和研究報(bào)告。

4.1.1結(jié)構(gòu)特性

脫細(xì)胞處理會(huì)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)三維網(wǎng)狀立體結(jié)構(gòu)有不同程度的破壞，宜采用多種手段觀(guān)察和表征脫細(xì)胞基質(zhì)材料的微觀(guān)結(jié)構(gòu)的變化，如HE組織切片、電子顯微鏡、Micro CT等。提供不同放大程度、不同橫截面的光學(xué)及電子顯微鏡照片，觀(guān)察項(xiàng)目包含并不限于立體結(jié)構(gòu)形態(tài)、膠原纖維的排列情況、形成的孔洞形態(tài)及尺寸大小、連通情況等。

提供脫細(xì)胞工藝及其他工藝的步驟參數(shù)對(duì)材料的微觀(guān)結(jié)構(gòu)特征的保持程度、脫細(xì)胞程度的影響的驗(yàn)證資料。宜選擇典型的樣品進(jìn)行測(cè)試，宜包含大尺寸及小尺寸、不同厚度、不同致密程度的樣本，對(duì)加工及處理工藝前后的微觀(guān)結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行定性比較，適用時(shí)進(jìn)行定量的表征。

4.1.2 化學(xué)成分表征

細(xì)胞外基質(zhì)的具體組成根據(jù)來(lái)源組織的不同而有所差異，不同的脫細(xì)胞處理工藝對(duì)產(chǎn)品主要成分的改變也有所差異。宜采用化學(xué)表征的手段對(duì)產(chǎn)品的主要成分及含量進(jìn)行表征，如總蛋白含量、膠原蛋白類(lèi)型及含量等。宜對(duì)產(chǎn)品中其他任何次要成分進(jìn)行研究和驗(yàn)證。如經(jīng)驗(yàn)證，終產(chǎn)品中保留了細(xì)胞外基質(zhì)中的其他功能性成分的，如糖胺聚糖等，宜提供其定性定量驗(yàn)證報(bào)告。

對(duì)產(chǎn)品的化學(xué)性能進(jìn)行研究，包括有害小分子殘留、有害大分子殘留、重金屬總量、有害微量元素、熾灼殘?jiān)取?/p>

產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中加入的脫細(xì)胞試劑、交聯(lián)劑、加工助劑、化學(xué)滅菌劑等各類(lèi)添加劑，應(yīng)對(duì)其殘留情況、副產(chǎn)物、其他引入的雜質(zhì)等進(jìn)行識(shí)別，制定檢驗(yàn)方法和可接受限量，提供方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告，提供可接受限量的制定依據(jù)和安全性分析。

4.1.3 物理性能

宜根據(jù)產(chǎn)品的特性、預(yù)期用途、臨床使用需求制定研究項(xiàng)目，宜考慮的項(xiàng)目包含終產(chǎn)品外觀(guān)、尺寸、結(jié)構(gòu)特征（如孔隙尺寸、孔隙率、孔隙聯(lián)通性）、力學(xué)性能（拉伸性能、拉伸伸長(zhǎng)率等），臨床使用需縫合的產(chǎn)品宜進(jìn)行縫合強(qiáng)度研究，針對(duì)多層連接制成的產(chǎn)品宜進(jìn)行連接強(qiáng)度研究，針對(duì)交聯(lián)的產(chǎn)品宜熱穩(wěn)定性研究資料。如產(chǎn)品臨床使用前需進(jìn)行復(fù)水處理，宜提交復(fù)水操作對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及性能的影響的研究資料。

針對(duì)片狀/膜狀真皮替代物，根據(jù)其適用范圍及臨床使用方法，若適用，其力學(xué)性能應(yīng)與皮膚組織具有類(lèi)似的彈性和延展性、抗壓縮性能，建議制定指標(biāo)并研究，拉伸性能宜包含應(yīng)力應(yīng)變曲線(xiàn)的對(duì)比；針對(duì)角膜板層移植物，應(yīng)對(duì)透明性（可采用可見(jiàn)光譜透過(guò)率）進(jìn)行研究。

4.2 生物學(xué)特性

此類(lèi)產(chǎn)品屬于與損傷表面及組織持久接觸的醫(yī)療器械，申請(qǐng)人宜按照GB/T 16886.1給出的評(píng)價(jià)流程圖進(jìn)行評(píng)價(jià)，標(biāo)示采用的路徑，描述產(chǎn)品所用原材料及所有添加劑、加工助劑的成分信息。

根據(jù)GB/T 16886.1,宜考慮的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性試驗(yàn)、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、熱原、急性全身毒性試驗(yàn)、亞急性/亞慢性/慢性全身毒性、植入試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、致癌性評(píng)價(jià)。對(duì)于預(yù)期在人體中降解/吸收的產(chǎn)品，提供產(chǎn)品在預(yù)期使用部位的降解周期、降解產(chǎn)物、體內(nèi)代謝產(chǎn)物的文獻(xiàn)或研究資料。

4.3非材料介導(dǎo)的熱原

制定細(xì)菌內(nèi)毒素殘留限量指標(biāo)，并提供細(xì)菌內(nèi)毒素殘留量符合可接受標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告。

4.4生物源材料的安全性研究

提交原材料的來(lái)源、獲取、加工、保存、測(cè)試和處理過(guò)程的總結(jié)文件，并按照以下要求提供資料。

4.4.1 病毒滅活

闡述原材料來(lái)源，說(shuō)明生產(chǎn)過(guò)程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子的工藝過(guò)程。

動(dòng)物源性來(lái)源的產(chǎn)品，按照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2017年修訂版）要求，提供從源頭和工藝過(guò)程兩方面控制感染病毒和傳染性因子的分析報(bào)告，包括并不限于飼養(yǎng)、運(yùn)輸、屠宰，取材、加工處理、使用過(guò)程等環(huán)節(jié)，提供各環(huán)節(jié)的控制措施及驗(yàn)證。對(duì)于動(dòng)物源性產(chǎn)品，尤其是原材料應(yīng)用比較成熟的產(chǎn)品，申請(qǐng)人可采用文獻(xiàn)或歷史數(shù)據(jù)對(duì)病毒滅活效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，如上述資料不充分，宜按照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2017年修訂版）附錄1提供病毒滅活/去除有效性驗(yàn)證報(bào)告。

針對(duì)牛、羊源性的可能的傳染性海綿狀腦?。═SE）風(fēng)險(xiǎn)，參考《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)事宜的公告》、YY/T 0771.3、YY/T 0771.4、提供評(píng)估報(bào)告及支持性資料。

同種異體來(lái)源的產(chǎn)品，需對(duì)供體進(jìn)行嚴(yán)格的篩選，盡可能的了解供體或供體生前的健康/患病狀況，制定嚴(yán)格的供體篩選標(biāo)準(zhǔn)。宜提供注冊(cè)申請(qǐng)人與組織供應(yīng)單位簽署的長(zhǎng)期協(xié)議以及供體志愿捐贈(zèng)書(shū)，在志愿捐贈(zèng)書(shū)中，需明確供者所獻(xiàn)組織的實(shí)際用途，并由供者本人/其法定代理人/其直系親屬簽名同意。注冊(cè)申請(qǐng)人還需提供對(duì)保存供體可追溯性文件的承諾。提供供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體（如人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋體等）的檢驗(yàn)資料，包括供體血清學(xué)檢測(cè)報(bào)告、檢測(cè)所用的具體方法及依據(jù)等，其中人免疫缺陷病毒需采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）方法檢測(cè)。按照《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2020年修訂版）提供病毒滅活/去除有效性驗(yàn)證報(bào)告。

4.4.2 免疫原性

此類(lèi)產(chǎn)品一般來(lái)源于同種異體或動(dòng)物組織，免疫原性風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，說(shuō)明降低免疫原性物質(zhì)的方法和/或工藝過(guò)程。根據(jù)《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2017年修訂版）中附錄2的要求，提交免疫原性毒理學(xué)/臨床相關(guān)數(shù)據(jù)、免疫毒理學(xué)試驗(yàn)、免疫原性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的質(zhì)量控制、臨床試驗(yàn)或上市后的臨床應(yīng)用中的免疫原性不良事件。

參考GB/T 16886.20，本產(chǎn)品需要考慮的免疫應(yīng)答類(lèi)型包含慢性炎性反應(yīng)、超敏反應(yīng)、免疫抑制、免疫刺激、自身免疫。參考GB/T 16886.6及GB 16886.10評(píng)價(jià)炎癥反應(yīng)和超敏反應(yīng)；參考GB/T 16886.20、YY/T 0606中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、YY/T 1465相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)免疫抑制和免疫刺激。如有新發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)驗(yàn)證的方法也可采用。提供免疫原性毒理學(xué)試驗(yàn)的充分性分析。

免疫反應(yīng)途徑可能與脫細(xì)胞基質(zhì)創(chuàng)面修復(fù)材料的組織修復(fù)機(jī)制有關(guān)，因此組織修復(fù)機(jī)制相關(guān)的評(píng)價(jià)研究結(jié)果也可用于免疫毒性/免疫原性評(píng)價(jià)的補(bǔ)充分析。

關(guān)于免疫原性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的質(zhì)量控制，可通過(guò)殘留細(xì)胞數(shù)量或細(xì)胞碎片的觀(guān)察，對(duì)殘留DNA限量（建議包含DNA含量及分子片段大?。埩鬭-Gal抗原（如適用）、脂質(zhì)殘留（如適用）、細(xì)胞內(nèi)分子殘留（如適用）的性能指標(biāo)進(jìn)行控制，并提供性能指標(biāo)的制定依據(jù)，需與產(chǎn)品驗(yàn)證資料相一致。

4.5滅菌確認(rèn)

明確產(chǎn)品的滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。應(yīng)包含滅菌工藝的選擇、對(duì)產(chǎn)品性能影響的驗(yàn)證資料。對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，明確輻照劑量并提供其確定依據(jù)。如果采用環(huán)氧乙烷滅菌法，需確定環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇等適用的相關(guān)衍生物在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供其依據(jù)。宜符合滅菌驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)，如GB 18280、GB18279、GB 0970等。

4.6臨床前動(dòng)物試驗(yàn)

參考《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》進(jìn)行決策，如需進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，宜參考《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。

開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)充分搜集相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期用途制定試驗(yàn)方案，提供各項(xiàng)要素的設(shè)計(jì)依據(jù)，如動(dòng)物種類(lèi)及數(shù)量、疾病模型、對(duì)照組的選擇、觀(guān)察點(diǎn)及觀(guān)察指標(biāo)等。

作為皮膚創(chuàng)面修復(fù)的真皮替代修復(fù)產(chǎn)品，觀(guān)察項(xiàng)目宜包含創(chuàng)面移植物成活率、表面形態(tài)、血管化情況、組織重建情況、組織病理學(xué)觀(guān)察、植入物的降解和轉(zhuǎn)歸重塑時(shí)間等等；作為角膜板層修復(fù)產(chǎn)品，觀(guān)察項(xiàng)目宜包含角膜水腫、透明度、上皮修復(fù)情況、植片溶解、血管長(zhǎng)入情況、組織病理學(xué)觀(guān)察等。

5.穩(wěn)定性研究

本類(lèi)產(chǎn)品屬于動(dòng)物或同種異體來(lái)源，與合成高分子材料的結(jié)構(gòu)組成具有較大差異，產(chǎn)品老化和失效的理化機(jī)制也更復(fù)雜，根據(jù)已知的文獻(xiàn)資料結(jié)合產(chǎn)品特性對(duì)產(chǎn)品老化和失效的主要機(jī)制進(jìn)行研究確認(rèn)。如選擇加速老化試驗(yàn)，宜論證阿倫紐斯方程的適用性，及各項(xiàng)參數(shù)取值的合理性。建議使用實(shí)時(shí)老化進(jìn)行貨架有效期驗(yàn)證。研究溫度、濕度、光照條件等對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，來(lái)確定實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證的溫度、濕度、光照條件等。

報(bào)告中宜包含穩(wěn)定性試驗(yàn)的溫度、濕度的控制范圍，必要時(shí)提供溫度記錄。驗(yàn)證樣品應(yīng)能覆蓋最不利情況?？蓞⒄铡稛o(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》，驗(yàn)證項(xiàng)目一般包括器械自身性能測(cè)試和包裝系統(tǒng)性能測(cè)試兩個(gè)方面。如涉及產(chǎn)品的生物相容性隨時(shí)間可能發(fā)生改變的，還需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。

包裝穩(wěn)定性驗(yàn)證宜包含包裝完整性、封口密封性、微生物屏障性能等，其中微生物屏障性能可提供包裝材料供應(yīng)商的驗(yàn)證文件。

參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供模擬運(yùn)輸驗(yàn)證報(bào)告。如產(chǎn)品的運(yùn)輸溫度條件與實(shí)際儲(chǔ)存的溫度條件不一致，宜明確規(guī)定的運(yùn)輸溫度條件，并建議使用老化樣品進(jìn)行運(yùn)輸溫度條件處理和模擬運(yùn)輸驗(yàn)證。

6.其他研究資料

脫細(xì)胞基質(zhì)材料保留了原細(xì)胞外基質(zhì)的組織構(gòu)架，有利于細(xì)胞和組織的長(zhǎng)入，適用時(shí)，對(duì)產(chǎn)品與細(xì)胞進(jìn)行復(fù)合的細(xì)胞活性進(jìn)行試驗(yàn)和研究，如參考YY/T 1562組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 生物材料支架細(xì)胞活性試驗(yàn)指南。

根據(jù)原材料來(lái)源、工藝、臨床需求的不同，提交其他與產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)的研究資料。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)的文件要求提交臨床評(píng)價(jià)資料。

對(duì)于通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的，應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

申請(qǐng)人如提供境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為臨床評(píng)價(jià)資料，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

按照《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》編制產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。宜包含產(chǎn)品的原材料來(lái)源信息，動(dòng)物源性材料產(chǎn)品的過(guò)敏提示等。

三、參考文獻(xiàn)

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